Статья «Изучение активности фермента аденозиндезаминазы у пациентов с подозрением на АДА-КИН»

Коллектив авторов: Петрик М.П., Деордиева Е.А., Родина Ю.А., Кальметьева Л.Р., Осипьянц А.И., Щербина А.Ю.

Название: «Изучение активности фермента аденозиндезаминазы у пациентов с подозрением на АДА-КИН»

Генетически обусловленные дефект фермента аденозиндезаминазы (АДА) приводит к значительным дефектам иммунной системы,  цитопении, а также   поражением других органов, в первую очередь, центральной нервной системы (ЦНС). Отсутствие нормально функционирующей АДА приводит к повышению концентрации ее субстратов — аденозина, дезоксиаденозина и их фосфорилированных производных, что, в свою очередь, приводит к нарушению синтеза ДНК и процессов трансметилирования. Данные патологические процессы в первую очередь затрагивающие гемопоэтические клетки.  Результатом дефекта является глубокая лимфопения,  в большинстве случаев приводящая к развитию тяжелой комбинированной иммунной недостаточности (АДА-ТКИН), а также анемия и тромбоцитопения различной степени выраженности.

ТКИН представляет из себя  гетерогенную группу заболеваний, характеризующуюся резким снижением Т лимфоцитов, и в некоторых случаях В и НК лимфоцитов, обусловленных дефектами в генах, необходимых для их нормального созревания. АДА-ТКИН составляет около 10-15% всех форм ТКИН, как правило имеет иммунофенотип Т-В-НК-.  

Тем не менее, гипоморфные дефекты гена ADA с остаточной активностью фермента приводят к дефектам иммунитета, которые можно классифицировать как комбинированные, в связи с менее выраженной лимфопенией. Такие пациенты могут не выявляться на скрининге, доживать до подросткового возраста, но в процессе жизни страдать  множественными инфекционными, аутоиммунными  и онкологическими состояниями, характерными для комбинированных форм иммунной недостаточности (КИН). Кроме того, более старшие пациенты с частичным дефицитом АДА  часто имеют различную психоневрологическую симптоматику, связанную с токсическим воздействием метаболитов на ЦНС.   

Широко доступным куративным видом терапии всех форм дефицита АДА является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). В России и других странах, где доступен этот препарат, золотым стандартом патогенетической терапии АДА-(Т)КИН и своеобразным «мостом» перед проведением ТГСК, является заместительная терапия препаратом пегилированной аденозиндезаминзы – элапегадемазой. Таким образом, при своевременной постановке диагноза пациенты с АДА-(Т)КИН имеют прекрасные перспективы патогенетической и куративной терапии.

Однако если пациенты с АДА-ТКИН в настоящее время успешно выявляется с помощью расширенного неонатального скрининга на первичные иммунодефициты, то у пациентов с гипоморфными дефектами отсрочка диагноза иногда составляет много лет.

С целью поиска пациентов с АДА-КИН в России под эгидой  и ФГБУ НМИЦ «Детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» МЗ РФ  было проведено пилотное исследование с участием иммунологов различных регионов.

Исследование предполагало оценку активности фермента АДА  у детей (возраст 0-18 лет) с лимфопенией (число лимфоцитов менее 3000 кл/мкл) и настораживающими признаками первичных иммунодефицитов (https://naepid.ru/patients/pid-signs/), а так же у пациентов с АДА-ТКИН после ТГСК. Родители пациентов подписывали информированное согласие на проведение обследования.

За 18 мес исследования (январь 2024-июнь 2025) критериям включения соответствовало 48 детей в возрасте 2.5 до 14.1 лет (Ме 5.0), лица мужского пола составили 22/48.

Активность АДА оценивалась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии  в сухих пятнах крови (исследование проводилось на базе НМИЦ ДГОИ им Дмитрия Рогачева). Статистический анализ данных с использованием пакета Excell включал описание распределения активности АДА у пациентов с подозрением на АДА-КИН и у здоровых контролей.    .

Активность в указанной группе детей варьировала от 15.9 до 43.1 нМ/ч/мг (Ме 20.5) при нормальных значениях в данной лаборатории от 13.9 до 47.1 /ч/мг. Таким образом в нашей небольшой группе детей с подозрением на ПИД дефицита АДА выявлено не было, дальнейшее иммунологическое и генетическое обследование этих детей для исключения у них других форм ПИД продолжается.

Заключение: проведенное в РФ пилотное исследование по поиску АДА-КИН не выявило ни одного пациента с данным заболеванием, вероятно, в связи с редкостью данной формы ПИД и небольшим числом обследованных детей. Однако исследование продемонстрировало возможность организации дистанционной диагностики в условиях РФ. В ближайшее время стартует второй этап проекта по удаленной диагностике АДА-КИН, организуемый при поддержке компании Кьези, и состоящий из этапа определения активности АДА в сухих пятнах крови и дальнейшего генетического обследования пациентов группы риска. Следите за информацией на нашем сайте и в соцсетях.